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四链DNA再登Nature子刊:G-四链体在乳腺癌中普遍存在,可作为分型和治疗靶标

发布日期:2020年08月05日浏览量:

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日前,英国剑桥大学的Shankar Balasubramanian团队在 Nature Genetics 杂志发表论文,首次证实四链DNA结构(G-四链体)在乳腺癌中发挥重要作用,可作为潜在治疗靶标。这也是该团队继在活细胞内证实存在G-四链体,以及在活细胞内观察到G-四链体后的又一项重要发现。

1953年4月25日,詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克、罗莎琳德·富兰克林、威尔金斯等人同时在 Nature 杂志发表了3篇论文,首次揭开DNA的结构之谜,人类正式开启了分子生物学时代。自此之后,标志性的双螺旋结构便成为公众对DNA的默认印象。

自然界中,除了少数RNA病毒,绝大多数的生物均以DNA(脱氧核糖核酸)作为遗传物质。基因的多样性来自DNA中4种碱基的数目及其排列顺序,不仅如此,DNA的空间结构也会影响着基因的表达。

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然而,DNA作为最主要的遗传物质,就只有这一种结构吗?

2013年1月,Shankar Balasubramanian团队在 Nature Chemistry 杂志发表论文,该研究表明在人类细胞中存在着一种不同寻常的四链DNA结构——G-四链体。

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对此,研究团队推测这些“额外”的结构形式可能在DNA编码被“读取”的时间和方式上扮演着重要的角色。

2020年7月20日,Shankar Balasubramanian团队在 Nature Chemistry 杂志上联合发表了论文。

该研究发明了一种荧光标记,它可以附着在人类活细胞的DNA G-四链体(G4s)上,这使得研究人员第一次观察到了这种特殊的DNA结构是如何形成的,以及它在基因转录中发挥作用。

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此外,研究团队还发现G-四链体似乎与癌症相关基因有更多的关联性——在癌细胞中检测到更多的G-四链体。研究团队表示,可以实时跟踪细胞中的G-四链体,以直接了解它们的生物学作用是什么,这是基础生物学的一个新领域,可能为癌症等疾病的诊断和治疗开辟新的途径。

2020年8月3日,Shankar Balasubramanian团队在 Nature Genetics 杂志发表最新论文。首次在乳腺癌细胞中发现G-四链体,并有望根据G-四链体确定乳腺癌亚型。G-四链体的丰度和位置在癌症中有重要作用,也可作为开发治疗方法、对抗乳腺癌的重要潜在靶点。

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在癌细胞的DNA复制和细胞分裂过程中,基因组许多区域可能会被错误地复制多次,从而导致所谓的拷贝数变异(CNA)。研究团队使用他们开发的定量测序技术研究了22种模型肿瘤中的DNA G-四链体结构。检测结果表明,G-四链体普遍存在于这些拷贝数变异(CNA)中,尤其是在驱动转录和肿瘤生长中起积极作用的区域中。

我们都熟悉DNA双链、双螺旋结构的概念,但是在过去的十年中,越来越多的研究表明DNA也可以以四链结构存在于细胞中,并且这些特殊的四链结构在DNA中起着重要作用。

研究表明乳腺癌至少可以分为11种亚型,每种亚型可能以不同的方式对不同的药物做出反应。在这项研究中,研究团队发现每种乳腺癌亚型都有不同的G-四链体模式或“景观”。确定肿瘤中G-四联体的特殊模式,有助于查明乳腺癌亚型,从而提供更具针对性的精准治疗。

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此外,通过小分子化合物靶向G-四链体,可以防止细胞复制其DNA,从而阻止细胞分裂,从而抑制细胞增殖,从根本上阻止癌症失控。研究团队确定了两种这样的小分子:pyridostatin和CX-5461。

总的来说,研究团队发现,在迅速分裂的细胞(例如癌细胞)中G-四链体的含量特别高,并在乳腺癌中首次发现G-四链体,并有望根据G-四链体确定乳腺癌亚型。G-四链体的丰度和位置在癌症中有重要作用,也可作为开发治疗方法、对抗乳腺癌的重要潜在靶点。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41588-020-0672-8