Cell Res | 重大发现，胡荣贵/李廷玉发现母亲暴露于日常生活用品的添加剂三氯生会导致后代自闭症

三氯生（二氯苯氧氯酚）是一种抗菌剂，在2000多种保健，化妆品或个人护理产品（如洗手液，牙膏，液体肥皂，乳霜和餐具清洁剂）中普遍用作关键成分。三氯生还广泛用作食品或厨房用具等产品中的防腐剂，这对防止微生物繁殖尤为重要。三氯生进入水和土壤，并在食物链中显著积累。通过穿透人体皮肤或通过口腔和消化道吞咽，三氯生可以有效地进入人体并在体液中循环，保留在血浆和母乳中，在高收入人群的尿液中达到~3000μg/ L。因此，三氯生的生物累积呈现出与社会经济地位正相关。

自闭症谱系障碍（ASD）是复杂的神经发育障碍，其特征在于核心行为特征，如受限制的，重复的行为和社交互动的缺陷。ASD的患病率在全球范围内迅速增加，从2000年的1/149增加到2012年的1/68， 2016年，美国3-17岁儿童发病率大约是1/40。ASD患病率与社会经济地位（SES）相关，在高收入家庭中过多，并且在某些地区显著增加，例如，在佛罗里达州达到4.88％。几年来，非遗传因素，包括生活方式的变化，环境因素及其与遗传因素的复杂相互作用，被认为是增加ASD患病率。然而，它们的性质和作用机制仍然不是很清楚。

2019年8月28日，中科院生化细胞所胡荣贵及重庆医科大学李廷玉共同通讯在Cell Research 在线发表题为"Maternal exposure to triclosan constitutes a yet unrecognized risk factor for autism spectrum disorders"的研究论文，该研究发现三氯生一旦进入大脑，就可以直接破坏RA诱导的基因表达并抑制神经元中RA介导的突触升高。有趣的是，通过大鼠喂养三氯生（先前表明，50 mg / kg / d的剂量使用是安全的，实验所使用的剂量就是50 mg / kg / d）的实验，发现雌鼠暴露于三氯生可能会导致后代的自闭症行为，最有可能是通过破坏大脑中RA信号传导的靶基因的表达。

总而言之，该研究结果出乎意料地，揭示了三氯生对哺乳动物幼崽行为特征的一种尚未被认识的影响，从而将其确定为一种新的环境因素，可以显著促进ASD的病因学。为了更好地保护民众免受不良后果，现在正是重新评估是否以及有多少其他常规使用的化学物质可能影响动物和人类的心理健康，并采取相应行动的正确时机。

    　自闭症谱系障碍（ASD）是复杂的神经发育障碍，其特征在于核心行为特征，如受限制的，重复的行为和社交互动的缺陷。ASD的患病率在全球范围内迅速增加，从2000年的1/149增加到2012年的1/68， 2016年，美国3-17岁儿童发病率大约是1/40。ASD患病率与社会经济地位（SES）相关，在高收入家庭中过多，并且在某些地区显著增加，例如，在佛罗里达州达到4.88％。　

       在过去的几十年中，遗传学研究的进展使人们对ASD 的遗传因素有了了解，在ASD患者中发现了数万个基因突变。在这些遗传因素中，许多似乎确实在ASD病因学中起因果作用，因为携带一些ASD相关突变的动物表现出类似自闭症的行为。由于遗传因素通常与SES无关，并且不太可能在每个因素中发生变化。几年来，非遗传因素，包括生活方式的变化，环境因素及其与遗传因素的复杂相互作用，被认为是增加ASD患病率。然而，它们的性质和作用机制仍然不是很清楚。

　　三氯生（二氯苯氧氯酚）是一种抗菌剂，在2000多种保健，化妆品或个人护理产品（如洗手液，牙膏，液体肥皂，乳霜和餐具清洁剂）中普遍用作关键成分。三氯生还广泛用作食品或厨房用具等产品中的防腐剂，这对防止微生物繁殖尤为重要。三氯生进入水和土壤，并在食物链中显著积累。通过穿透人体皮肤或通过口腔和消化道吞咽，三氯生可以有效地进入人体并在体液中循环，保留在血浆和母乳中，在高收入人群的尿液中达到~3000μg/ L。因此，三氯生的生物累积呈现出与社会经济地位正相关。

　　维甲酸（RA）既是形态发生素又是信号分子，在介导神经元分化，突触可塑性和组织形成中具有突出作用。 最近，研究人员报道了通过模拟ASD相关的UBE3A过表达或用双硫仑化学抑制RA合成，可以在小鼠细胞RA合成下调时诱导ASD样行为，并且通过口服补充RA可以有效地逆转这种ASD行为。这已经确定了ASD病因学中下调RA信号传导的潜在因果作用。 维甲酸（RA）既是形态发生素又是信号分子，在介导神经元分化，突触可塑性和组织形成中具有突出作用。最近，我们报道了通过模拟ASD相关的UBE3A过量或用双硫仑化学抑制RA合成，可以在小鼠细胞RA合成下调时诱导ASD样行为，并且通过口服补充RA可以有效地逆转这种ASD行为。进入雄性小鼠.10这已经确定了ASD病因学中下调RA信号传导的潜在因果作用。后来，脆性X突变也被发现破坏RA信号传导，11并且一些ASD患者在RA受体A（RARA）中发生突变，这破坏了下游RA信号传导.

　　通过相关的实验，研究人员表明三氯生一旦进入大脑，就可以直接破坏RA诱导的基因表达并抑制神经元中RA介导的突触升高。有趣的是，通过大鼠喂养三氯生（先前表明，50 mg / kg / d的剂量使用是安全的，实验所使用的剂量就是50 mg / kg / d）的实验，发现雌鼠暴露于三氯生可能会导致后代的自闭症行为，最有可能是通过破坏大脑中RA信号传导的靶基因的表达。

　　一般认为使用三氯生是安全的，因为小鼠的口服LD50（致死剂量，50％）被确定为4530mg / kg。虽然一般人群中每日三氯生暴露的剂量似乎较低，但由于部分排泄和周转缓慢，三氯生可在人体内显著积累，尿液中可达3.79 mg / L。该研究结果出乎意料地，揭示了三氯生对哺乳动物幼崽行为特征的一种尚未被认识的影响，从而将其确定为一种新的环境因素，可以显著促进ASD的病因学。为了更好地保护民众免受不良后果，现在正是重新评估是否以及有多少其他常规使用的化学物质可能影响动物和人类的心理健康，并采取相应行动的正确时机。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0220-1